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2018,在BAT阴影下的新一代创业者逐渐长大

抗癌药为啥要用 007 命名?原来,这种药物能够快速精准地靶向抗原特异性肿瘤细胞,特别是那些通过“降低雷达反射面而隐身”实现免疫逃逸的肝癌细胞,可将其精准地锁定并清除,正如电影中机智勇敢、巧胜敌人的主人公 James Bond 一般!

目前,中科院广州生物医药与健康研究院科学家研发了一种抗肝癌新药 TCR-T-007,可以完全清除小鼠肝癌模型中的肿瘤,并且不会复发,未来或将用于晚期肝癌、肝移植后复发、预防复发的肝癌患者的治疗。

图1。 007 和 TCR-T-007(图片来源:广州生物院)

肝癌现状,触目惊心

肝癌(HCC)是世界上第五大常见癌症,在全球癌症死亡率里排第三。全球每年大约近 80 万人死于肝癌,其中中国每年死亡人数近 40 万人。中国是世界上肝癌发病率最高的国家之一,每年新增肝癌患者数量约为 46 万人,超过全世界新增肝癌患者数量的一半。肝癌患者的五年生存率平均仅为 17.6%,疾病形势严峻。

在众多导致肝癌的因素里(病毒、酒精,黄曲霉毒素,药物等),乙肝病毒(HBV)是导致肝癌的最主要原因,占比 80% 左右。HBV 病毒会导致慢性乙型肝炎,其中 50% 可进一步发展为肝硬化,由肝硬化进一步恶变为肝癌的几率为 9.9-16.6%。

全球约 3.5 亿~ 4 亿人是 HBV 携带者,其中 75% 位于亚洲,中国大约有 1.3 亿人是 HBV 携带者,其中慢性乙肝患者约 3000 万人。研发针对乙型肝炎病毒引发的肝癌药物,对于中国亟待解决的临床困境具有重大意义。

图2。 原发性肝细胞癌的年发病率全球分布(图片来源:Lavanchy, D。 etl, Journal of Viral Hepatitis, 2004。)

T细胞免疫疗法:镇压细胞叛变者

目前针对肝癌的主要治疗方法有手术、化疗和放疗,但是由于存在创伤大、易产生耐药性、肿瘤易复发等问题,并不能使患者得到有效治疗。与传统治疗“杀敌一千,自损八百”的模式相比,细胞免疫疗法,特别是 CAR-T、TCR-T 等免疫疗法,主要依靠肿瘤特异性T细胞杀伤癌细胞,展示出良好的临床治疗优势,目前已成为医学领域最热门、最振奋人心的颠覆性技术之一。

T 细胞犹如身体王国里的“军队”,其作用一是抵抗“外敌”入侵,二是对内维护“国家”稳定。人的身体里每天会有细胞突变,如果不及时处理就可能癌变,但有了T细胞紧盯并清除之,健康人不会得肿瘤。假如有一天,癌细胞伪装成正常细胞,T细胞不能识别它们,或者T细胞“军队”作战能力下降,癌细胞就迅速集结起来长成肿瘤了。

简单来说,长肿瘤属于身体自身细胞发动的内乱,而细胞免疫疗法的目的就是镇压 “内乱”。

TCR-T、CAR-T 有啥不同?

CAR-T 疗法曾一度在血液肿瘤(B细胞淋巴瘤)领域展示出卓越的疗效,而被广大公众所知。但是,它对实体瘤治疗的有效率仍然较低,大约 20%-30%。这主要是因为 CAR-T 细胞识别包膜抗原、靶点选择较少,且发挥作用时主要附着在肿瘤外层而不向内部渗透,也就是通常我们所说的浸润性不好。

TCR-T 疗法目前已得到业内公认,对于治疗实体瘤效果明显。TCR-T 通过特异识别被主要组织相容性复合物(MHC)递呈的短肽,从而精准地识别肿瘤细胞,启动杀伤效应。就像为T细胞“军队”装上了卫星定位导航系统,助其精准找到敌人,从而消灭肿瘤细胞。同时,与 CAR-T 相比,TCR-T 能够侵入肿瘤内部,突破免疫微环境发挥作用。

图3。 TCR-T 和 CAR-T 的分子结构(图片来源:Garber K。 etl, Nat Biotechnol,2018)

TCR-T-007 的绝密装备

如同 James Bond 一般,我们的 TCR-T-007 面对敌人(肿瘤细胞)时能够所向披靡,很大程度依赖于其所携带的杀敌神器:高亲和力 TCR 分子。

TCR 即T细胞抗原受体,是所有T细胞表面的特征性标志,属于免疫球蛋白超家族,其作用就是识别抗原。分为 TCR1 和 TCR2:TCR1 由γ和δ两条链组成;TCR2 由α和β两条链组成,每条肽链又可分为可变区(V区),恒定区(C区),跨膜区和胞质区等几部分。外周血中,90%-95% 的T细胞表达 TCR2;而且任一T细胞只表达 TCR2 和 TCR1 其中之一。其抗原特异性存在于V区,V区(Vα、Vβ)又各有三个高变区 CDR1、CDR2、CDR3,其中以 CDR3 变异最大,直接决定了 TCR 的抗原结合特异性。

在 TCR 识别 MHC-抗原肽复合体(pMHC)时,CDR1,CDR2 识别和结合 MHC 分子抗原结合槽的侧壁,而 CDR3 直接与抗原肽相结合。主要组织相容性复合体( major histocompatibility complex,MHC) 是所有编码生物相容复合体抗原的基因群一种统称,人类的 MHC 通常被称为 HLA (human leucocyte antigen,HLA), 即人类白细胞抗原,位于细胞或靶细胞表面,在免疫应答过程中参与抗原识别。TCR 不能直接识别蛋白质抗原表面的表位,只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的 pHLA。

图4。 TCR 和 pHLA 的空间结构

研究发现,在肿瘤微环境中,抑制性因素会使肿瘤细胞表面 HLA 分子表达下调,形成的 pHLA 复合物较少,我们可以想象这种癌细胞就像隐身战机一样,“雷达反射面”非常小,从而不能被T细胞的免疫监控“雷达”探测到,从而实现免疫逃逸。因此不能激活野生型 TCR 发挥杀肿瘤效应。最终造成T细胞免疫耐受,肿瘤逃逸。

经体外优化的 TCR,亲和力提高,使得其与 pHLA 分子之间的接触时间增加,促进免疫突触作用。最终激活T细胞,产生多种杀伤性细胞因子,进而清除肿瘤细胞。

图5。高亲和力 TCR 重定向的细胞毒性T细胞

优化主要在 TCR 的 CDR 区进行,优化后的 TCR 保留着非常特异的肿瘤短肽识别能力,并且其灵敏度显著提高。优化后的 TCR 转导T细胞后制备的 TCR-T-007 细胞药物,较低剂量即可引起显著的清除肿瘤效果。

终极目标:治愈癌症!

针对 HBV 阳性肝癌的候选药 TCR-T-007 已经完成了细胞模型实验、动物模型实验。目前,研究人员正在开展相关验证性临床研究,并着手准备 CFDA IND 申报工作,争取早日将 TCR-T-007 用到广大肝癌患者的治疗当中。

图6。 TCR-T 的治疗流程 (图片来源:广州生物院)

由于 TCR-T 细胞免疫治疗的特点,研发管线将不以适应症为基础,而是以抗原为基础。前期,将以 TCR-T-007 为主要开发目标,进而逐步扩大其他靶点的 TCR-T 研发管线。抗原种类将涵盖病毒类,比如 HBV、HPV、EBV;肿瘤睾丸抗原类,比如 NY-ESO-1、PRAME、SAGE-1、MAGE-A1 等,基因型将涵盖 90% 左右的中国人群为基础,包括多种常见的 HLA 基因型,如 HLA-A*0201、HLA-A*1101、HLA-A*2402 等。未来计划形成一个 TCR-T 药物库,伴随开发出相应诊断试剂盒,让所有肿瘤患者都能实现“私人订制”治疗模式。

研究人员的终极目标不再是“延长病人寿命”,“增加病人生活质量”,“1 年存活率”、“5 年存活率”,而是“治愈癌症”!

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